Cât de eficientă este imunitatea după recuperarea Covid în raport cu vaccinarea? Un studiu israelian de Gazit și colab. au constatat că persoanele vaccinate au un risc de 27 de ori mai mare de infecție simptomatică decât cele vindecate de Covid. În același timp, persoanele vaccinate aveau o probabilitate de nouă ori mai mare de a fi spitalizate din cauza Covid. În schimb, un Studiu CDC Studiul realizat de Bozio și colab. susține că persoanele vindecate de Covid au de cinci ori mai multe șanse să fie spitalizate din cauza Covid decât cele vaccinate. Ambele studii nu pot fi corecte.
Am lucrat la epidemiologia vaccinurilor de când m-am alăturat facultății de la Harvard, acum aproape două decenii, ca biostatistician. Nu am văzut niciodată o discrepanță atât de mare între studiile care ar trebui să răspundă la aceeași întrebare. În acest articol, disec cu atenție ambele studii, descriu cum diferă analizele și explic de ce studiul israelian este mai de încredere.
Studiul Israelian
În studiul israelian, cercetătorii au urmărit 673,676 de persoane vaccinate despre care știau că nu au avut Covid și 62,833 de persoane nevaccinate care s-au vindecat de Covid. O simplă comparație a ratelor de infectare ulterioară cu Covid în aceste două grupuri ar fi înșelătoare. Persoanele vaccinate sunt probabil mai în vârstă și, prin urmare, mai predispuse la boala simptomatică, oferind grupului vindecat de Covid un avantaj nedrept. În același timp, pacientul vaccinat tipic a primit vaccinul mult timp după ce pacientul tipic vindecat de Covid s-a îmbolnăvit. Majoritatea pacienților vindecați de Covid s-au infectat înainte ca vaccinul să fie disponibil. Deoarece imunitatea scade în timp, acest fapt ar oferi un avantaj nedrept grupului vaccinat.
Pentru a face o comparație corectă și imparțială, cercetătorii trebuie să potrivească pacienții din cele două grupuri în funcție de vârsta și timpul de la vaccinare/boală. Acesta este exact ceea ce au făcut autorii studiului, potrivindu-se și în funcție de gen și locație geografică.
Pentru analiza primară, autorii studiului au identificat o cohortă cu 16,215 de persoane care s-au vindecat de Covid și 16,215 de persoane care au fost vaccinate. Autorii au urmărit aceste cohorte de-a lungul timpului pentru a determina câți au avut ulterior un diagnostic simptomatic de boală Covid.
În cele din urmă, 191 de pacienți din grupul vaccinat și 8 din grupul vindecat de Covid au dezvoltat boala Covid simptomatică. Aceste cifre înseamnă că cei vaccinați aveau o probabilitate de 191/8 = 23 de ori mai mare de a dezvolta o boală simptomatică ulterioară decât cei vindecați de Covid. După ajustarea analizei statistice pentru comorbidități într-o analiză de regresie logistică, autorii au măsurat un risc relativ de 27, cu un interval de încredere de 95% între 13 și 57 de ori mai mare pentru cei vaccinați.
Studiul a analizat și spitalizările din cauza Covid; opt persoane au fost în grupul vaccinat, iar una în grupul celor vindecați de Covid. Aceste cifre implică un risc relativ de 8 (IC 95%: 1-65). Nu au existat decese în niciunul dintre grupuri, ceea ce arată că atât vaccinul, cât și imunitatea naturală oferă o protecție excelentă împotriva mortalității.
Acesta este un studiu de cohortă epidemiologic simplu și bine realizat, care este ușor de înțeles și interpretat. Autorii au abordat sursa majoră de părtinire prin potrivire. O posibilă părtinire pe care nu au abordat-o (așa cum este dificil de făcut) este că cei cu Covid anterioară ar fi fost mai probabil să fie expuși în trecut prin muncă sau alte activități. Deoarece au fost mai probabil să fie expuși în trecut, este posibil să fi fost, de asemenea, mai probabil expuși în perioada de urmărire. Acest lucru ar duce la o subestimare a riscurilor relative în favoarea vaccinării. De asemenea, poate exista o clasificare greșită dacă unii dintre cei vaccinați au avut Covid, fără să știe. Asta ar duce și la o subestimare.
Studiul CDC
Studiul CDC nu a creat o cohortă de persoane pe care să le urmărească în timp. În schimb, au identificat persoanele spitalizate cu simptome asemănătoare Covid-ului și apoi au evaluat câți dintre ei au fost testați pozitiv față de negativi pentru Covid. Dintre cei vaccinați, 5% au fost testați pozitiv, în timp ce în rândul celor vindecați de Covid, acest procent a fost de 9%. Ce înseamnă asta?
Deși autorii nu o menționează, ei adoptă a de facto proiectarea case-control. Deși nu este la fel de puternic ca un studiu de cohortă, acesta este un design epidemiologic bine stabilit. Primul studiu pentru a arăta că fumatul crește riscul de cancer pulmonar, a folosit un design caz-control. Ei au comparat pacienții spitalizați cu cancer pulmonar și au găsit mai mulți fumători în acel grup, comparativ cu pacienții fără cancer, care au servit drept martori. Rețineți că, dacă ar fi limitat grupul de control la persoanele cu (să zicem) infarct miocardic, ar fi răspuns la o întrebare diferită: dacă fumatul este un factor de risc mai mare pentru cancerul pulmonar decât pentru atacurile de cord. Deoarece fumatul este un factor de risc pentru ambele boli, o astfel de estimare a riscului ar fi diferită de cea găsită de ei.
În studiul CDC privind imunitatea la Covid, cazurile sunt acei pacienți internați pentru boala Covid, având atât simptome asemănătoare Covid, cât și un test pozitiv. Este potrivit. Controalele ar trebui să constituie un eșantion reprezentativ din populația din care provin pacienții cu Covid. Din păcate, acesta nu este cazul, deoarece persoanele cu Covid-negative cu simptome asemănătoare Covid, cum ar fi pneumonia, tind să fie mai în vârstă și mai fragile cu comorbidități. De asemenea, au mai multe șanse să fie vaccinate.
Să presupunem că dorim să știm dacă lansarea vaccinului a ajuns cu succes nu numai la persoanele în vârstă, ci și la persoanele fragile cu comorbidități. În acest caz, am putea efectua un studiu de cohortă ajustat în funcție de vârstă pentru a determina dacă cei vaccinați sunt mai susceptibili de a fi spitalizați pentru probleme respiratorii non-Covid, cum ar fi pneumonia. Ar fi un studiu interesant de făcut.
Problema este că studiul CDC nu răspunde nici la întrebarea directă dacă vaccinarea sau recuperarea Covid este mai bună la scăderea riscului de boală Covid ulterioară, nici dacă lansarea vaccinului a ajuns cu succes la cei fragili. În schimb, se întreabă care dintre acestea două are efectul mai mare. Răspunde dacă vaccinarea sau recuperarea Covid este mai mult legată de spitalizarea Covid sau dacă este mai mult legată de alte spitalizări de tip respirator.
Să ne uităm la cifre. Dintre cele 413 cazuri (adică pacienți pozitivi la Covid), 324 au fost vaccinați, în timp ce 89 s-au vindecat de Covid. Asta nu înseamnă că persoanele vaccinate prezintă un risc mai mare, deoarece ar putea exista mai mulți. Pentru a pune aceste cifre în context, trebuie să știm câți din populația de bază au fost vaccinați față de cei vindecați de Covid. Studiul nu furnizează și nu utilizează aceste cifre, deși sunt disponibile de la cel puțin unii dintre partenerii de date, inclusiv HealthPartners și Kaiser Permanente. În schimb, ei folosesc pacienți negativi la Covid cu simptome asemănătoare Covid ca grup de control, dintre care 6,004 au fost vaccinați și 931 s-au vindecat de Covid. Având aceste cifre în mână, putem calcula un raport de șanse neajustat de 1.77 (care nu este raportat în lucrare). După ajustările covariabilelor, raportul de șanse devine 5.49 (IC 95%: 2.75-10.99).
Ignorând deocamdată covariabilele, vom analiza cifrele neajustate mai detaliat, în scop ilustrativ. Lucrarea nu raportează câte persoane vaccinate și vindecate de Covid există în populația cu risc de spitalizare cu simptome asemănătoare Covid. Dacă ar exista 931,000 de persoane vindecate de Covid și 6,004,000 de persoane vaccinate (87%), atunci proporțiile sunt aceleași ca în rândul grupului de control, iar rezultatele sunt valide. Dacă, în schimb, ar exista (să zicem) 931,000 de persoane vindecate de Covid și 3,003,000 de persoane vaccinate (76%), atunci raportul de șanse ar fi de 0.89 în loc de 1.77. Nu există nicio modalitate de a cunoaște adevărul fără aceste cifre de referință ale populației, cu excepția cazului în care cineva este dispus să presupună că cei spitalizați pentru simptome asemănătoare Covid, fără a avea Covid, sunt reprezentativi pentru populația de fond, ceea ce este puțin probabil să fie.
Cu o populație de fond pentru a defini o cohortă, trebuie să se ajusteze în continuare pentru vârstă și alte covariate ca în studiul israelian. Unii ar putea argumenta că pacienții spitalizați Covid negativ cu simptome asemănătoare Covid sunt un grup de control adecvat, deoarece oferă un eșantion mai reprezentativ al populației cu risc de spitalizare Covid. Acest lucru poate fi parțial adevărat în comparație cu o analiză neajustată, dar argumentul este incorect, deoarece nu abordează problema cheie a întrebării medicale relevante adresate. Există atât o relație între a fi vaccinat/recuperat și spitalizarea Covid, cât și o relație între a fi vaccinat/recuperat și spitalizarea non-Covid. În loc să o evalueze pe prima, care prezintă un interes intens pentru politica de sănătate, studiul CDC evaluează contrastul dintre cele două, ceea ce nu este deosebit de interesant.
Studiul CDC ajustează pentru covariabile precum vârsta, dar procedura nu rezolvă această problemă statistică fundamentală și chiar o poate exacerba. Persoanele fragile sunt mai predispuse la vaccinare, în timp ce persoanele active sunt mai predispuse la vindecare de Covid, iar niciuna dintre aceste situații nu este ajustată corespunzător. Analiza de contrast prezintă și mai multe factori de confuzie care trebuie ajustați: atât factorii de confuzie legați de expuneri și spitalizări din cauza Covid, cât și factorii de confuzie legați de expuneri și spitalizări din cauza altor boli. Acest lucru crește potențialul unor rezultate distorsionate.
Deși nu este problema principală, există un alt fapt curios legat de lucrare. Ajustările covariabilelor vor modifica de obicei oarecum estimările punctuale, dar este neobișnuit să se observe o schimbare atât de mare precum cea de la 1.77 la 5.49 observată în studiul CDC. Cum se poate explica acest lucru? Probabil se datorează faptului că unele covariabile sunt foarte diferite între cazuri și controale. Există cel puțin două. În timp ce 78% dintre persoanele vaccinate au peste 65 de ani, 55% dintre persoanele vindecate de Covid au sub 65 de ani. Și mai îngrijorător este faptul că 96% dintre persoanele vaccinate au fost spitalizate în lunile de vară, iunie-august, în timp ce 69% dintre persoanele vindecate de Covid au fost spitalizate în lunile de iarnă și primăvară, ianuarie-mai. Astfel de covariabile dezechilibrate sunt de obicei cel mai bine ajustate pentru utilizarea potrivirii, ca în studiul israelian.
Epidemiologii se bazează de obicei pe studii caz-control atunci când datele nu sunt disponibile pentru o întreagă cohortă. De exemplu, în epidemiologia nutrițională, cercetătorii compară adesea obiceiurile alimentare ale pacienților cu o boală de interes față de un eșantion de martori reprezentativi sănătoși. Urmărirea obiceiurilor alimentare ale unei cohorte pe perioade lungi este prea greoaie și costisitoare, așa că un studiu de caz de control bazat pe chestionar este mai eficient. Pentru acest studiu de imunitate, nu există nicio justificare pentru un studiu caz-control, deoarece datele de cohortă sunt disponibile de la mai mulți parteneri de date CDC. Este surprinzător faptul că CDC a ales acest design caz-control mai degrabă decât designul de cohortă mai puțin părtinitor selectat de autorii israelieni. O astfel de analiză ar răspunde la întrebarea de interes și ar fi dat un rezultat diferit mai în concordanță cu studiul israelian.
Ar trebui vaccinați cei vindecați de Covid?
Studiul israelian a comparat, de asemenea, persoanele vindecate de Covid cu și fără vaccin. Ambele grupuri au avut un risc foarte scăzut de Covid, dar cei vaccinați au avut un risc cu 35% mai mic de boală simptomatică (IÎ 95%: 65% mai mic până la 25% mai mare), ceea ce ar putea indica faptul că există și un risc mai mic de spitalizări. Deși nu sunt semnificative statistic, vaccinurile pot oferi o protecție suplimentară peste protecția deja puternică a imunității naturale. Dacă sunt confirmate de alte studii, este atunci o chestiune de beneficii și riscuri, luând în considerare și reacțiile adverse la vaccin. Pentru o persoană cu risc crescut, o reducere de 35% este un beneficiu semnificativ, deși mult mai mică decât eficacitatea vaccinului pentru cei care nu au avut Covid. Pentru o persoană cu risc scăzut, care include majoritatea persoanelor cu imunitate naturală, o reducere a riscului de 35% este mai marginală în termeni de risc absolut.
Ca o ilustrare a acestui concept, un amestec zilnic care a redus riscul de cancer cu 35% ar fi un medicament-minune de o importanță enormă pe care toată lumea ar trebui să-l ia chiar dacă ar avea un gust groaznic. Pe de altă parte, un dispozitiv de mers greoi care ar reduce riscul de a fi ucis de fulger cu 35% nu ar fi atrăgător. Riscul este deja mic fără dispozitiv. Acest exemplu ilustrează importanța de a analiza nu numai riscurile relative, ci și riscurile absolute și atribuibile.
Concluzii
În ceea ce privește persoanele vindecate de Covid, există două probleme cheie de sănătate publică. 1. Ar beneficia și persoanele vindecate de Covid de vaccinare? 2. Ar trebui să existe pașapoarte de vaccinare și mandate care să le impună vaccinarea pentru a putea lucra și a participa la viața socială?
Studiul CDC nu a abordat prima întrebare, în timp ce studiul israelian a arătat un beneficiu mic, dar nu semnificativ statistic, în reducerea bolii simptomatice Covid. Sperăm că studiile viitoare vor arunca mai multă lumină asupra acestei probleme.
Pe baza dovezilor solide din studiul israelian, persoanele vindecate de Covid au o imunitate mai puternică și mai durabilă împotriva bolii Covid decât cele vaccinate. Prin urmare, nu există niciun motiv pentru a le împiedica să desfășoare activități permise celor vaccinați. De fapt, este discriminatoriu.
Mulți dintre cei vindecați de Covid au fost expuși virusului ca lucrători esențiali în perioada de vârf a pandemiei, înainte ca vaccinurile să fie disponibile. Ei au ținut restul societății pe linia de plutire, procesând alimente, livrând mărfuri, descărcând nave, strângând gunoiul, polițizând străzile, întreținând rețeaua electrică, stingând incendii și îngrijind bătrânii și bolnavii, ca să numim doar câțiva.
Acum sunt concediați și excluși, în ciuda faptului că au o imunitate mai puternică decât administratorii vaccinați de la domiciliu care îi concediază.
-
Martin Kulldorff este epidemiolog și biostatistician. Este profesor de medicină la Universitatea Harvard (în concediu) și membru al Academiei de Știință și Libertate. Cercetările sale se concentrează pe focarele de boli infecțioase și pe monitorizarea siguranței vaccinurilor și medicamentelor, pentru care a dezvoltat software-ul gratuit SaTScan, TreeScan și RSequential. Coautor al Marii Declarații Barrington.
Vizualizați toate postările
