O revizuire și autopsie a două studii privind imunitatea la COVID

Cât de eficientă este imunitatea după recuperarea Covid în raport cu vaccinarea? Un studiu israelian de Gazit et al. a constatat că cei vaccinați au un risc de 27 de ori mai mare de infecție simptomatică decât a recuperat Covid. În același timp, cei vaccinați aveau șanse de nouă ori mai mari să fie internați pentru Covid. În contrast, a Studiu CDC de Bozio et al. susține că Covid-ul recuperat are de cinci ori mai multe șanse de a fi spitalizați pentru Covid decât cei vaccinați. Ambele studii nu pot fi corecte. 

Am lucrat la epidemiologia vaccinurilor de când m-am alăturat facultății de la Harvard, acum aproape două decenii, ca biostatistician. Nu am văzut niciodată o discrepanță atât de mare între studiile care ar trebui să răspundă la aceeași întrebare. În acest articol, disec cu atenție ambele studii, descriu cum diferă analizele și explic de ce studiul israelian este mai de încredere. 

Studiul Israelian

În studiul israelian, cercetătorii au urmărit 673,676 de persoane vaccinate despre care știau că nu au avut Covid și 62,833 de persoane nevaccinate recuperate de Covid. O simplă comparație a ratelor Covid ulterioare în aceste două grupuri ar induce în eroare. Cei vaccinați sunt probabil mai în vârstă și, prin urmare, mai predispuși la boli simptomatice, oferind grupului recuperat de Covid un avantaj nedrept. În același timp, pacientul tipic vaccinat a primit vaccinul mult după ce pacientul tipic recuperat de Covid s-a îmbolnăvit. Majoritatea pacienților recuperați de Covid au contractat infecția chiar înainte ca vaccinul să fie disponibil. Deoarece imunitatea scade în timp, acest fapt ar oferi un avantaj nedrept grupului vaccinat. 

Pentru a face o comparație corectă și imparțială, cercetătorii trebuie să potrivească pacienții din cele două grupuri în funcție de vârsta și timpul de la vaccinare/boală. Acesta este exact ceea ce au făcut autorii studiului, potrivindu-se și în funcție de gen și locație geografică.  

Pentru analiza primară, autorii studiului au identificat o cohortă cu 16,215 de persoane care s-au vindecat de Covid și 16,215 de persoane care au fost vaccinate. Autorii au urmărit aceste cohorte de-a lungul timpului pentru a determina câți au avut ulterior un diagnostic simptomatic de boală Covid. 

În cele din urmă, 191 de pacienți din grupul vaccinat și 8 din grupul recuperat de Covid au suferit boala simptomatică de Covid. Aceste cifre înseamnă că cei vaccinați au avut de 191/8=23 de ori mai multe șanse de a avea boală simptomatică ulterioară decât s-a recuperat Covid. După ajustarea analizei statistice pentru comorbidități într-o analiză de regresie logistică, autorii au măsurat un risc relativ de 27 cu un interval de încredere de 95% între 13 și 57 de ori mai probabil pentru cei vaccinați. 

Studiul a analizat și spitalizările Covid; opt au fost în grupul vaccinat, iar unul dintre Covid s-a recuperat. Aceste cifre implică un risc relativ de 8 (95% CI: 1-65). Nu au existat decese în niciunul dintre grupuri, ceea ce arată că atât vaccinul, cât și imunitatea naturală oferă o protecție excelentă împotriva mortalității. 

Acesta este un studiu de cohortă epidemiologic simplu și bine realizat, care este ușor de înțeles și interpretat. Autorii au abordat sursa majoră de părtinire prin potrivire. O posibilă părtinire pe care nu au abordat-o (așa cum este dificil de făcut) este că cei cu Covid anterioară ar fi fost mai probabil să fie expuși în trecut prin muncă sau alte activități. Deoarece au fost mai probabil să fie expuși în trecut, este posibil să fi fost, de asemenea, mai probabil expuși în perioada de urmărire. Acest lucru ar duce la o subestimare a riscurilor relative în favoarea vaccinării. De asemenea, poate exista o clasificare greșită dacă unii dintre cei vaccinați au avut Covid, fără să știe. Asta ar duce și la o subestimare. 

Studiul CDC

Studiul CDC nu a creat o cohortă de oameni de urmărit în timp. În schimb, au identificat persoane spitalizate cu simptome asemănătoare Covid, apoi au evaluat câți dintre ei au fost testați pozitiv versus negativ pentru Covid. Dintre cei vaccinați, 5% au fost testați pozitiv, în timp ce 9% dintre cei recuperați de Covid. Ce inseamna asta? 

Deși autorii nu o menționează, ei adoptă a de facto proiectarea case-control. Deși nu este la fel de puternic ca un studiu de cohortă, acesta este un design epidemiologic bine stabilit. Primul studiu pentru a arăta că fumatul crește riscul de cancer pulmonar, a folosit un design caz-control. Ei au comparat pacienții spitalizați cu cancer pulmonar și au găsit mai mulți fumători în acel grup, comparativ cu pacienții fără cancer, care au servit drept martori. Rețineți că, dacă ar fi limitat grupul de control la persoanele cu (să zicem) infarct miocardic, ar fi răspuns la o întrebare diferită: dacă fumatul este un factor de risc mai mare pentru cancerul pulmonar decât pentru atacurile de cord. Deoarece fumatul este un factor de risc pentru ambele boli, o astfel de estimare a riscului ar fi diferită de cea găsită de ei.  

În studiul CDC privind imunitatea la Covid, cazurile sunt acei pacienți internați pentru boala Covid, având atât simptome asemănătoare Covid, cât și un test pozitiv. Este potrivit. Controalele ar trebui să constituie un eșantion reprezentativ din populația din care provin pacienții cu Covid. Din păcate, acesta nu este cazul, deoarece persoanele cu Covid-negative cu simptome asemănătoare Covid, cum ar fi pneumonia, tind să fie mai în vârstă și mai fragile cu comorbidități. De asemenea, au mai multe șanse să fie vaccinate. 

Să presupunem că dorim să știm dacă lansarea vaccinului a ajuns cu succes nu numai la persoanele în vârstă, ci și la persoanele fragile cu comorbidități. În acest caz, am putea efectua un studiu de cohortă ajustat în funcție de vârstă pentru a determina dacă cei vaccinați sunt mai susceptibili de a fi spitalizați pentru probleme respiratorii non-Covid, cum ar fi pneumonia. Ar fi un studiu interesant de făcut. 

Problema este că studiul CDC nu răspunde nici la întrebarea directă dacă vaccinarea sau recuperarea Covid este mai bună la scăderea riscului de boală Covid ulterioară, nici dacă lansarea vaccinului a ajuns cu succes la cei fragili. În schimb, se întreabă care dintre acestea două are efectul mai mare. Răspunde dacă vaccinarea sau recuperarea Covid este mai mult legată de spitalizarea Covid sau dacă este mai mult legată de alte spitalizări de tip respirator. 

Să ne uităm la cifre. Din cele 413 cazuri (adică pacienți pozitivi cu Covid), 324 au fost vaccinate, în timp ce 89 au fost recuperați de Covid. Asta nu înseamnă că cei vaccinați sunt expuși unui risc mai mare, deoarece pot fi mai mulți dintre ei. Pentru a pune aceste cifre în context, trebuie să știm câți din populația de fundal au fost vaccinați versus Covid recuperați. Studiul nu furnizează și nu utilizează aceste numere, deși sunt disponibile de la cel puțin unii dintre partenerii de date, inclusiv HealthPartners și Kaiser Permanente. În schimb, ei folosesc ca grup de control pacienți cu Covid-negativ cu simptome asemănătoare Covid, dintre care 6,004 au fost vaccinați și 931 Covid s-au recuperat. Cu aceste numere în mână, putem calcula un raport de cote neajustat de 1.77 (nereportat în lucrare). După ajustările covariabile, cota de cote devine 5.49 (95% CI: 2.75-10.99). 

Ignorând covariabile pentru moment, ne vom uita la numerele neajustate mai detaliat în scopuri ilustrative. Lucrarea nu raportează câți oameni vaccinați și recuperați Covid există în populația cu risc de spitalizare cu simptome asemănătoare Covid. Dacă au fost 931,000 de Covid recuperați și 6,004,000 vaccinați (87%), atunci proporțiile sunt aceleași ca în rândul martorilor, iar rezultatele sunt valabile. Dacă, în schimb, ar fi (să zicem) 931,000 de Covid recuperați și 3,003,000 vaccinați (76%), atunci cota de șanse ar fi 0.89 în loc de 1.77. Nu există nicio modalitate de a cunoaște adevărul fără acele numere de bază ale populației decât dacă cineva este dispus să presupunem că cei internați pentru simptome asemănătoare Covid fără a avea Covid sunt reprezentativi pentru populația de fond, ceea ce este puțin probabil să fie. 

Cu o populație de fond pentru a defini o cohortă, trebuie să se ajusteze în continuare pentru vârstă și alte covariate ca în studiul israelian. Unii ar putea argumenta că pacienții spitalizați Covid negativ cu simptome asemănătoare Covid sunt un grup de control adecvat, deoarece oferă un eșantion mai reprezentativ al populației cu risc de spitalizare Covid. Acest lucru poate fi parțial adevărat în comparație cu o analiză neajustată, dar argumentul este incorect, deoarece nu abordează problema cheie a întrebării medicale relevante adresate. Există atât o relație între a fi vaccinat/recuperat și spitalizarea Covid, cât și o relație între a fi vaccinat/recuperat și spitalizarea non-Covid. În loc să o evalueze pe prima, care prezintă un interes intens pentru politica de sănătate, studiul CDC evaluează contrastul dintre cele două, ceea ce nu este deosebit de interesant. 

Studiul CDC se ajustează pentru covariabile precum vârsta, dar procedura nu rezolvă această problemă statistică fundamentală și poate chiar să o exacerbeze. Persoanele fragile sunt mai predispuse să fie vaccinate, în timp ce persoanele active au mai multe șanse să fi fost recuperate de Covid și niciunul dintre aceștia nu este corect adaptat. Odată cu analiza contrastului, există și mai multe confuzii care trebuie ajustate pentru: atât confuzia legată de expuneri și spitalizările Covid, cât și confuzia legată de expuneri și spitalizări non-Covid. Acest lucru crește potențialul de rezultate părtinitoare. 

Deși nu este problema principală, există un alt fapt curios despre hârtie. Ajustările covariatelor vor schimba oarecum estimările punctuale, dar este neobișnuit să vedem o schimbare la fel de mare ca cea de la 1.77 la 5.49 care a fost observată în studiul CDC. Cum poate fi explicat acest lucru? Trebuie să fie pentru că unele covariate sunt foarte diferite între cazuri și controale. Sunt cel puțin două dintre ele. În timp ce 78% dintre cei vaccinați au mai mult de 65 de ani, 55% dintre cei recuperați de Covid au mai tineri de 65 de ani. Și mai îngrijorător este faptul că 96% dintre cei vaccinați au fost internați în lunile de vară din iunie până în august, în timp ce 69% dintre cei vaccinați Covid recuperați au fost internați în lunile de iarnă și primăvară din ianuarie până în mai. Astfel de covariabile dezechilibrate sunt, de obicei, cel mai bine ajustate pentru utilizarea potrivirii ca în studiul israelian.

Epidemiologii se bazează de obicei pe studii caz-control atunci când datele nu sunt disponibile pentru o întreagă cohortă. De exemplu, în epidemiologia nutrițională, cercetătorii compară adesea obiceiurile alimentare ale pacienților cu o boală de interes față de un eșantion de martori reprezentativi sănătoși. Urmărirea obiceiurilor alimentare ale unei cohorte pe perioade lungi este prea greoaie și costisitoare, așa că un studiu de caz de control bazat pe chestionar este mai eficient. Pentru acest studiu de imunitate, nu există nicio justificare pentru un studiu caz-control, deoarece datele de cohortă sunt disponibile de la mai mulți parteneri de date CDC. Este surprinzător faptul că CDC a ales acest design caz-control mai degrabă decât designul de cohortă mai puțin părtinitor selectat de autorii israelieni. O astfel de analiză ar răspunde la întrebarea de interes și ar fi dat un rezultat diferit mai în concordanță cu studiul israelian. 

Ar trebui vaccinat Covid-ul Recuperat?

Studiul israelian a comparat, de asemenea, Covid recuperat cu și fără vaccin. Ambele grupuri au avut un risc foarte scăzut de Covid, dar cei vaccinați au avut un risc mai mic de boală simptomatică cu 35% (IC 95%: cu 65% mai mic până la 25% mai mare), ceea ce ar putea indica faptul că există și un risc mai mic pentru spitalizări. Deși nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, vaccinurile pot oferi o protecție suplimentară față de protecția deja puternică împotriva imunității naturale. Dacă este confirmată de alte studii, atunci este vorba de beneficii și riscuri, luând în considerare și reacțiile adverse ale vaccinului. Pentru o persoană cu risc ridicat, o reducere de 35% este un beneficiu semnificativ, deși mult mai puțin decât eficacitatea vaccinului pentru cei care nu au avut Covid. Pentru o persoană cu risc scăzut, care include majoritatea persoanelor cu imunitate naturală, o reducere a riscului cu 35% este mai marginală în ceea ce privește riscul absolut. 

Ca o ilustrare a acestui concept, un amestec zilnic care a redus riscul de cancer cu 35% ar fi un medicament-minune de o importanță enormă pe care toată lumea ar trebui să-l ia chiar dacă ar avea un gust groaznic. Pe de altă parte, un dispozitiv de mers greoi care ar reduce riscul de a fi ucis de fulger cu 35% nu ar fi atrăgător. Riscul este deja mic fără dispozitiv. Acest exemplu ilustrează importanța de a analiza nu numai riscurile relative, ci și riscurile absolute și atribuibile. 

Concluzii

În ceea ce privește recuperarea Covid, există două probleme cheie de sănătate publică. 1. Ar beneficia oare bolnavii de Covid de a fi și vaccinați? 2. Ar trebui să existe pașapoarte de vaccinare și mandate care să le impună vaccinarea pentru a lucra și a participa în societate? 

Studiul CDC nu a abordat prima întrebare, în timp ce studiul israelian a arătat un beneficiu mic, dar nu semnificativ statistic, în reducerea bolii simptomatice Covid. Sperăm că studiile viitoare vor arunca mai multă lumină asupra acestei probleme. 

Pe baza dovezilor solide din studiul israelian, Covid recuperați au o imunitate mai puternică și de durată împotriva bolii Covid decât cei vaccinați. Prin urmare, nu există niciun motiv pentru a-i împiedica de la activitățile care sunt permise celor vaccinați. De fapt, este discriminatoriu. 

Mulți dintre Covid recuperați au fost expuși la virus în calitate de lucrători esențiali în perioada de vârf a pandemiei înainte ca vaccinurile să fie disponibile. Ei au ținut restul societății pe linia de plutire, procesând alimente, livrând mărfuri, descarcând nave, ridicând gunoiul, polițind străzile, întreținând rețeaua de electricitate, stingând incendii și îngrijind bătrâni și bolnavi, pentru a numi câteva. 

Acum sunt concediați și excluși, în ciuda faptului că au o imunitate mai puternică decât administratorii vaccinați de la domiciliu care îi concediază.