Ne apropiem de a cincea aniversare a studiului clinic care a pregătit scena pentru vaccinarea a miliarde de oameni cu un produs experimental - vaccinul Pfizer ARNm împotriva Covid (BNT162b2). Nu există nicio altă dovadă științifică... hârtie care a afectat atât de mulți oameni în câteva luni de la publicare.
A fost un studiu bine conceput? multe aspecte, nu a fost. Dar a fost măcar demn de încredere în ceea ce privește rezultatele principale? Este incert și nu sunt singurul din tabăra scepticilor. De-a lungul anilor, am citit diverse critici, de la mărturii despre conduită inadecvată până la deducții discutabile.
Pentru cei care nu sunt familiarizați cu designul studiului, iată esența. Aproximativ 40,000 de persoane au fost randomizate pentru a primi două doze de vaccin Pfizer, la un interval de 21 de zile, sau două doze de placebo. Statisticile descriptive arată caracteristici bine echilibrate în cele două brațe ale studiului, cu aproximativ 20,000 de persoane în fiecare. Participanții au raportat simptome între prima injecție și sfârșitul perioadei de urmărire. Dacă au raportat cel puțin unul dintre cele 10 simptome asemănătoare Covid, s-a efectuat un test PCR. Dacă rezultatul era pozitiv, participantul a fost clasificat drept caz Covid la data primului simptom raportat.
Principalele rezultate sunt prezentate mai jos.
Sursă: parte din Figura 3 din lucrare
Observați că obținem rezultatele corecte doar din numărătoarea evenimentelor, deoarece numitorul (timpul la risc) a fost aproape identic în cele două brațe. De exemplu, (1–2/21)x100=90.5%.
Părerea mea despre rezultate.
Mă voi concentra mai întâi pe o fereastră îngustă — opt zile în perioada de urmărire — la scurt timp după a doua doză. Numesc această perioadă Cele opt zile ale miracolelor pentru că ceea ce s-a întâmplat atunci a fost miraculos. Eficacitatea vaccinurilor a crescut dramatic într-o clipă: de la 50% la 90%. Prea frumos ca să fie adevărat?
Dacă acceptăm că vaccinul Pfizer a fost extrem de eficient în prevenirea infecției simptomatice, nu avem nevoie de mai mult de o săptămână de urmărire după a doua doză. Contează dacă un risc este redus cu 90% sau cu 95%? Nu prea. Desigur, asta dacă avem încredere în estimarea de eficacitate de 90%.
În acele opt zile, au fost cu 19 cazuri mai multe la pacienții care au primit placebo decât la cei care au primit vaccinul. Tot ce este necesar pentru a reduce eficacitatea la 50% este să găsim cu 10 cazuri în plus la aproximativ 20,000 de pacienți care au primit a doua doză. Avem vreun motiv plauzibil să presupunem că cazurile au fost omise în grupul de vaccinare al studiului (subnumărarea) în Cele opt zile ale miracolelor?
Cu siguranță o facem.
Atribuirea greșită a simptomelor Covid efectelor secundare
După cum știm cu toții, efectele secundare au fost frecvente și mult mai frecvente după a doua doză decât după prima. Tabelul de mai jos prezintă frecvența a trei simptome care au fost considerate și simptome Covid în definiția unui caz.
Sursa datelor: Figura 2 din lucrare
Nu putem aduna procentele deoarece un participant ar fi putut raporta simptome multiple. Cu toate acestea, având în vedere că sunt aproape 20,000 de persoane din grupul vaccinat, aceste procente se traduc în mii de persoane ale căror simptome au fost atribuite efectelor secundare ale celei de-a doua doze („reactogenitate”). De exemplu, peste 2,000 de persoane vaccinate au raportat febră după a doua doză.
A fost exclus Covid printr-un test PCR în fiecare caz?
Nu, nu a fost așa.
Asta găsim în protocol (secțiunea 8.13).
În cele 7 zile de la fiecare vaccinare, potențialele simptome COVID-19 care se suprapun cu evenimente specifice (de exemplu, febră, frisoane, dureri musculare noi sau agravate, diaree, vărsături) nu ar trebui să declanșeze o posibilă vizită pentru o boală COVID-19, cu excepția cazului în care, în opinia investigatorului, tabloul clinic indică mai degrabă o posibilă boală COVID-19 decât reactogenitatea vaccinului.„.” (italicele mele)
Cu alte cuvinte, un test PCR este lăsat la discreția investigatorului, cu o regulă clară: se presupune a priori că nu este vorba de Covid. Într-adevăr, dintre miile de participanți care au raportat astfel de simptome în acele șapte zile, doar câteva sute au fost testați și clasificați drept „suspectați, dar neconfirmați de Covid”. Toți ceilalți nu au fost testați.
De unde știm câți au fost testați?
Există un document informativ al FDA (Reuniunea Comitetului consultativ pentru vaccinuri și produse biologice înrudite, 10 decembrie 2020), care conține următoarea propoziție:
„Cazurile suspectate [dar neconfirmate] de COVID-19 care au apărut în decurs de 7 zile de la orice vaccinare au fost de 409 în grupul vaccinat față de 287 în grupul placebo”„.” (italicele mele)
Acestea sunt numerele de teste după atât preparate injectabile.
Este probabil sau puțin probabil ca această practică să fi ratat 10 (sau 20 sau 30) de cazuri de Covid printre miile de cazuri considerate a fi avut efecte secundare în loc de Covid în timpul... Cele opt zile ale miracolelor?
Din ce în ce mai rapid (eficacitate)
De fapt, nu a fost nevoie de opt zile pentru ca eficacitatea să crească de la 50% la 90%. Miracolul s-a întâmplat în cel mult cinci zile.
În primul rând, există o greșeală de scriere în tabelul de eficacitate sau o mică înșelăciune. A fost o perioadă de șapte zile, nu de opt.
Ultimul rând arată că a șaptea zi a fost inclusă în calculul eficacității de 95% (≥7), așadar rândul anterior ar trebui să fie: „Doza 2 până la 6 zile după doza 2.” Asta înseamnă un total de șapte zile, inclusiv ziua injecției.
În al doilea rând, un vaccin nu este o aspirină pentru o durere de cap. Este nevoie de timp pentru a declanșa un răspuns imun și apoi pentru a riposta împotriva agresorului. Cât timp? Aș spune că, dacă aș primi a doua doză luni la prânz (nu am primit-o) și este în mijlocul perioadei de incubație, nu mă aștept ca injecția să anuleze primul simptom care m-ar lovi marți seara. Este prea devreme pentru ca vaccinul să funcționeze. Așadar, ar trebui să scurtăm cu încredere cel puțin două zile din acele șapte zile.
Asta rămâne cinci zile pentru a crește eficacitatea de la 50% la 90%.
Ar fi putut vaccinul să prevină o infecție în acele cinci zile, pe lângă faptul că ar fi anulat primul simptom după o infecție? Ei bine, perioada de incubație este de aproximativ cinci zile, deci nu există prea mult loc pentru prevenirea unei infecții simptomatice prin prevenirea unei infecții. (Teoretic, ambele mecanisme ar fi putut funcționa în intervalul următor, ≥7 zile, dar ni se spune că eficacitatea era aproape maximă până în a șasea zi. Dacă vaccinul ar fi funcționat, ar fi anulat simptomele, nu ar fi prevenit infecțiile.)
Ar trebui să numim acea perioadă Zilele Miracolelor or Zile de incertitudine?
Și a mai fost o minune în timpul procesului…
Subraportarea simptomelor non-Covid în grupul vaccinat
Următorul text este un extras din Documentul informativ al FDA (Reuniunea Comitetului consultativ pentru vaccinuri și produse biologice înrudite, 10 decembrie 2020). Am citat mai devreme o propoziție din acest paragraf.
Dintre cele 3,410 cazuri totale de COVID-19 suspectate, dar neconfirmate, din populația generală a studiului, 1,594 au apărut în grupul vaccinat față de 1816 în grupul placebo. Cazurile suspectate de COVID-19 care au apărut în decurs de 7 zile de la orice vaccinare au fost de 409 în grupul vaccinat față de 287 în grupul placebo. Este posibil ca dezechilibrul în cazurile suspectate de COVID-19 apărute în cele 7 zile postvaccinare să reprezinte reactogenitatea vaccinului cu simptome care se suprapun cu cele ale COVID-19.„.” (italicele mele)
Acest text ar fi trebuit să fie inclus în lucrarea publicată sau în anexa suplimentară. În schimb, a fost îngropat într-un document FDA de 53 de pagini.
Tabelul de mai jos transcrie numerele din text. Am adăugat numărul de cazuri cu simptome non-Covid care au fost raportate. în afara intervalului de o săptămână post-injecțieScădere simplă.
În prima săptămână după orice injecție, persoanele vaccinate au fost mai predispuse să raporteze simptome non-Covid, deoarece unele efecte secundare („reactogenitate”) au fost similare cu simptomele Covid (de exemplu, febra). Am discutat deja acest subiect.
Dar rezultatul tulburător apare în afara ferestrei de reactogenitate. În cea mai mare parte a perioadei de urmărire, persoanele vaccinate au fost mai puțin predispuse să raporteze simptome non-Covid (rata de risc de 0.77). De ce? De ce participanții la cele două grupuri ale unui studiu clinic bine echilibrat raportează simptome non-Covid, dar asemănătoare Covid, într-un ritm diferit? Vaccinul Pfizer protejează împotriva simptomelor care nu sunt cauzate de virus („eficacitatea vaccinului” de 23%)? Un alt miracol?
Oricare ar fi explicația, nimic nu ne poate asigura că stabilirea criteriilor de evaluare a fost executată uniform pentru cele două componente ale studiului clinic. Iar stabilirea diferențială a rezultatului este un semnal de alarmă important pentru orice studiu clinic.
Mai mult, dacă simptomele non-Covid au fost subraportate de către persoanele vaccinate în comparație cu persoanele placebo, Simptomele Covid au fost, de asemenea, subraportate la momentul respectiv. Într-un studiu orb, participanții nu au nicio modalitate de a ghici ce le-a cauzat simptomele: virusul sau altceva. Cei care au fost vaccinați nu ar fi putut „decide” să subraporteze doar o durere în gât care a fost nu Covid. Sau a fost o altă minune?
Implicația este evidentă: indiferent de orice efect al vaccinului, numărul de cazuri a fost subestimat la persoanele vaccinate între 7 zile după prima și a doua doză și 7 sau mai multe zile după a doua doză. Din păcate, nu putem spune cum sunt împărțite cifrele între cele două perioade. Nici nu putem spune dacă a fost într-adevăr vorba de subraportare, subtestare sau orice altceva de-a lungul datelor.
Au omis autorii documentului FDA calculul banal de mai sus? Improbabil. Atunci de ce au explicat supraraportarea în timpul unei săptămâni după injectare și au păstrat tăcerea cu privire la subraportare în cea mai mare parte a perioadei de urmărire? Presupunerea ta este la fel de bună ca a mea.
Câtă credință ar trebui să mai avem în acea încercare?
Este surprinzător că nu s-a observat nicio minune în Israel, „laboratorul Pfizer”, la scurt timp după proces?
Republicat din Mediu
-
Dr. Eyal Shahar este profesor emerit de sănătate publică în epidemiologie și biostatistică. Cercetările sale se concentrează pe epidemiologie și metodologie. În ultimii ani, dr. Shahar a adus contribuții semnificative la metodologia cercetării, în special în domeniul diagramelor cauzale și al prejudecăților.
Vizualizați toate postările
